脳内セロトニンの回復で自閉症状改善の可能性 理研

理研脳科学総合研究センターの内匠透シニアチームリーダー、日本医科大学大学院医学研究科の鈴木秀典教授らの共同研究グループが、発達期のセロトニンが自閉症発症メカニズムに関与する可能性を明らかにした。

自閉症(自閉スペクトラム症)は、コミュニケーション能力の欠如や繰り返し行動が特徴的な発達障害の一つ。症状は対処療法によって和らぐ場合もあるが、生涯にわたり表出する。家族は自閉症のある人の保護や介護に多くの時間と労力を費やすため、社会的・経済的困難を抱えるケースが多い。そのため、自閉症の症状を緩和する療法の発見に向けた原因解明が強く求められている。だが、その発症メカニズムはほとんど分かっていなかった。

研究では、自閉症のある人に多くみられる15番染色体の重複異常に着目。同じ異常を持つマウスの脳活動を測定した。ヒトもマウスも、セロトニンは中脳にある神経核の1つである縫線核のセロトニン神経細胞から放出される。そこで、PETを用いて画像解析したところ、15番染色体重複モデルマウスでは縫線核の活動が低下していた。またセロトニン神経細胞に対する電気活動を調べたところ、興奮性の入力が低下していた。これらは、脳内セロトニン減少を示す有力な手がかり。

セロトニン神経は脳全体に投射しており、神経発達の重要な因子としても知られている。大脳皮質の中でも体性感覚皮質は、セロトニン神経の投射を強く受けており、体からの触覚情報の入力を受けている脳領域である。モデルマウスの体性感覚皮質にあるバレル野で感覚刺激応答を調べたところ、バレル野の応答異常が認められた。
また体性感覚皮質を組織学的に解析した結果、モデルマウスでは抑制シナプスが減少していた。さらに、モデルマウスの体性感覚皮質の電気活動解析では、抑制性入力にも減少が見られた。これは、感覚情報のチューニング機能に障害を引き起こす原因と考えられる。

共同研究チームは、モデルマウスが生後間もない時期からセロトニン減少がみられることから、発達期のセロトニン量を増やすことで、マウスに見られる異常が改善するのではと予測。セロトニンの効果を高めるSSRI(選択的セロトニン再取り込み阻害剤)を、生後3日齢から離乳(生後21日齢)まで長期間投与するアプローチを行った。その結果、SSRI投与マウスでは、体性感覚皮質の抑制性と縫線核のセロトニン神経への興奮性入力が向上し、脳内セロトニン量が回復した。

最後に、モデルマウスにみられる社会性行動異常が、セロトニンを増やす療法で改善するかを行動試験で調べた。SSRIを投与した子マウスでは、鳴き方の発達の遅れ(コミュニケーション障害)に好転が見られた。また空間学習に基づく繰り返し行動異常には変化がなかったものの、社会性の行動指標(社会性相互作用)は改善した。

同研究グループは、15番染色体重複マウスの生体内におけるセロトニン神経系の異常を起因として脳内セロトニンが減少し、それに伴って大脳皮質の感覚応答異常が引き起こされると結論づけた。さらに、セロトニン神経系を高進させると、自閉症様症状の一部が緩和できるのも分かった。

内匠シニアチームリーダーらは、研究結果が発達期におけるセロトニンの重要性を示しているだけでなく、バイオマーカーとしての脳内セロトニンの役割や、自閉症治療に関わる新たな知見をもたらすと期待できるとコメントしている。

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